Je rok 2004, šesť rokov po nehode v Raccoon City. Vláda zničila spoločnosť Umbrella, ktorá bola príčinou katastrofy a Leon S. Kennedy sa stal vládnym agentom. Jeho prvou úlohou je nájsť a zachrániť prezidentovu dcéru Ashley Grahamovú.
Leona jeho pátranie po Ashley zavedie do malej španielskej dediny, kde sa zdá byť všetko normálne, až kým Leon neobjaví malý dom, kde sa snaží od bývajúceho zistiť bližšie informácie o prezidentovej dcére. Po tom, ako mu ukáže fotku, muž reaguje útokom na Leona, kedy Leon zistí, že niečo nie je v poriadku. Moment na to, ako na neho zaútočí ešte viac dedinčanov, sa sám seba pýta, čo sa vlastne deje, kto sú títo ľudia a prečo na neho útočia. Musí bojovať a prežiť...
Hra sa pýši úplne novým, prerobeným enginom. Celá hra beží v 3D, narozdiel od predošlých častí tejto série, kde sa hráč pohyboval pri statickej kamere s "pre-rendered" pozadím. Rovnako je zmenený aj pohľad pri ktorom sa celá hra odohráva – kamera sníma hráča spoza jeho pravého ramena, pri zamierení sa kúsok priblíži, aby bola zaostrená viac na cieľ, ako na okolie. Rovnako je vylepšený aj spôsob streľby, pri ktorej môžete presne zamieriť, kam chcete vystreliť, čo Vám dáva možnosť strieľať nepriateľom do nôh, aby padli na zem, do ramien, aby odhodili zbraň, alebo do hlavy, pre čo najefektívnejšie a najrýchlejšie zabitie. Celá hra je teda oveľa dynamickejšia, rýchlejšia a akčnejšia ako jej predchodcovia, no samozrejme, ako to už v Resident Evil vždy bolo, nechýbajú ani ťažké hlavolamy, veľa dobrých zbraní, prepracovaní nepriatelia, perfektné okolie hry s perfektnými zvukmi a dobrou atmosférou.
Jednoducho "must-have" pre každého hráča tejto série, no hra si získala obdiv aj u hráčov, ktorí Resident Evil ešte nikdy nehrali, takže verte, kúpu tejto hry neoľutujete!
